Stellungnahme der Gesellschaft für Phytotherapie e. V. zur Beurteilung
pflanzlicher Kombinationen unter Berücksichtigung der Richtlinie
1999/83/EWG (well-established medicinal use)

Nach dem deutschen Arzneimittelgesetz (§ 22 Abs. 3a AMG) ist für eine Zulassung von
Kombinationspräparaten zu begründen, daß jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen
Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittel leistet. Jedoch müssen die Besonderheiten
der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung berücksichtigt werden
(§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a). Diese Einschränkung ist bei der vorgegebenen Begründungspflicht
insbesondere für Phytopharmaka von Interesse, da sie weitgehend arm an unerwünschten
Wirkungen sind.

 Risikogestuftes Modell

Die Gesellschaft für Phytotherapie e. V. hatte im Juni 1988 ein "risikogestuftes Beurteilungsmodell
für pflanzliche Kombinationsarzneimittel" vorgestellt [1]. Der Grundgedanke dieses Modells ist,
Kombinationsarzneimittel entsprechend ihrem Nutzen-Risiko-Profil zu beurteilen, wodurch
die anerkannten Beiträge zur positiven Beuteilung entsprechend § 22 Abs. 3a AMG ein unter-
schiedliches Gewicht haben. Diese Anerkennung ist deshalb vorwiegend unter dem
Gesichtspunkt zu sehen, wie hoch die Risiken der einzelnen Arzneistoffe und des
Gesamtarzneimittels sind und wie sich die Nutzen-Risiko-Beurteilung des Arzneimittels
durch die Kombination verändert. Basierend auf diesen Überlegungen wurde folgender
6-Punkte-Katalog erarbeitet:

"In Ausfüllung der Vorschriften des § 22 Abs. 3a AMG muß es möglich sein, 

 Damit wären bei nebenwirkungsarmen Arzneimitteln auch Wirksamkeitsnachweise für das
Gesamtpräparat anzuerkennen, die ggf. durch die Darlegung der Plausibilität der einzelnen
Inhaltsstoffe ergänzt werden.

 Beurteilungskriterien der Kommission E

Vom damaligen Bundesgesundheitsamt wurde ein Arbeitspapier der Kommission E
mit dem Titel "Beurteilungskriterien für fixe Arzneimittelkombinationen" publiziert [2],
dessen Grundgedanke es ist, daß die einzelnen wirksamen Bestandteile einen positiven
Beitrag zur Beurteilung des Gesamtpräparates leisten müssen, indem sie zur Wirksamkeit
oder zur Unbedenklichkeit beitragen. Kombinationspartner müssen in einer für die
Wirksamkeit angemessenen Dosierung enthalten sein. Fixe Kombinationen können positiv
beurteilt werden, wenn eine additive oder überadditive Wirksamkeit vorliegt, wenn
unerwünschte Wirkungen verringert werden können oder wenn durch die Kombination
eine Therapievereinfachung oder eine Verbesserung der Therapiesicherheit möglich ist.
Der Wirksamkeitsnachweis kann durch klinisch-ärztliche oder pharmakologische Belege
für jeden einzelnen Bestandteil oder durch Belege für das Gesamtpräparat erbracht werden.
Die Untersuchung der Unbedenklichkeit ist bei bereits bekannten fixen Kombinationen mit
bekannten arzneilichen Bestandteilen nicht erforderlich, wenn die Unbedenklichkeit des
Arzneimittels nach Zusammensetzung, Dosierung, Darreichungsform und Anwendungsgebieten
aufgrund von wissenschaftlichem Erkenntnismaterial bestimmbar ist.

 Die geänderte EU-Richtlinie

Der Arbeitskreis "Klinische Prüfung pflanzlicher Arzneimittel" der Gesellschaft für Phytotherapie e. V.
hat in seiner Sitzung am 4. Oktober 1999 diese Grundsatzpapiere im Lichte der Richtlinie
1999/83/EWG [3] diskutiert. Vor dem Hintergrund, daß es grundsätzlich sachgerecht erscheint,
Arzneimittel mit bekannten Bestandteilen, die u.U. seit Jahrzehnten im Verkehr sind, entsprechend
ihrem geringen Risikopotential zu beurteilen, hat die Europäische Kommission innerhalb einer
Änderung des Anhanges der Richtlinie 75/318/EWG den Begriff "well-established medicinal use"
("allgemein medizinisch verwendet") neu definiert. Dies ist von besonderer Bedeutung für pflanzliche
Arzneimittel, die in den meisten Fällen bekannte Bestandteile erhalten und im Regelfall nicht über alle
Studien und Unterlagen, deren Beurteilung für innovative Arzneimittel unerläßlich ist, wie z. B.
Toxizitätsstudien, verfügen. Durch den geänderten Anhang der Richtlinie 75/318/EWG werden als
Voraussetzung für die Verwendung bibliographischer Daten bei der Antragstellung nach Artikel 4.8 a (ii)
der Richtlinie 65/65/EWG, wonach Bestandteile eines Arzneimittels allgemein medizinisch verwendet
werden, einen annehmbaren Grad der Sicherheit und eine anerkannte Wirksamkeit aufweisen müssen,
besondere Regelungen aufgestellt. Der erforderliche Zeitraum für die Feststellung der "allgemeinen
medizinischen Verwendung" kann danach von Fall zu Fall unterschiedlich sein, darf jedoch nicht
weniger als 10 Jahre, gerechnet von der ersten systematischen und dokumentierten Verwendung als
Arzneimittel in der EU, betragen. Die vorzulegenden Unterlagen müssen alle Aspekte der
Sicherheitsbewertung abdecken und einen Überblick über die einschlägige Literatur unter
Berücksichtigung von Untersuchungen vor und nach dem Inverkehrbringen und wissenschaftliche
Veröffentlichungen über vorliegende Erfahrungen in Form von epidemiologischen Studien und
insbesondere vergleichenden epidemiologischen Studien enthalten oder darauf verweisen.
Es muß begründet werden, daß, wenn bestimmte Untersuchungen nicht vorliegen, ein annehmbarer
Sicherheitsgrad sowie die Wirksamkeit nachgewiesen werden können.

 Die Gesellschaft für Phytotherapie e. V. ist der Auffassung, daß die positiven Kriterien zur
Beurteilung von pflanzlichen Kombinationen, wie sie von ihr und von der Kommission E aufgestellt
worden sind, nach wie vor im Lichte auch der neuen Richtlinie "well-established medicinal use"
("allgemein medizinisch verwendet") gelten und damit die Basis der Beurteilung pflanzlicher
Kombinationen in Zulassung und Nachzulassung darstellen. Die Grundgedanken der Ausführungen
der Gesellschaft für Phytotherapie e. V. und der Kommission E zur Beurteilung pflanzlicher
Kombinationen werden in Bezug auf bekannte Kombinationen aus bekannten Stoffen von der
neuen Richtlinie unterstützt. Umgekehrt ist unter Zuhilfenahme der Kriterien der Gesellschaft für
Phytotherapie e. V. und der Kommission E die neue Richtlinie und damit der Begriff des
"allgemein medizinisch verwendet" auch für Kombinationen anwendbar.  

Literatur:

[1]   Kemper, F. H., Rietbrock N., et al. Risikogestuftes Beurteilungsmodell für (pflanzliche)
Kombinationsarzneimittel. In: Gesellschaft für Phytotherapie (Hrsg), Beurteilung pflanzlicher
Kombinationsarzneimittel. Stuttgart: Deutscher Apotheker Verlag, 1988: 57 - 63.

[2] Bundesgesundheitsblatt 3/1989.

[3] Richtlinie 1999/83/EWG der Kommission vom 8. September 1999 zu Änderung des
Anhangs der Richtlinie 75/318/EWG des Rates zur Angleichung der Rechts- und
Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die analytischen, toxikologisch-
pharmakologischen und ärztlichen oder klinischen Vorschriften und Nachweise über
Versuche mit Arzneimittelspezialitäten. Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften
Nr. L 243 vom 15.09.1999 S. 9-11.