Die Herausgeber

 Am 30. März 2000 fand in Bonn mit ca. 50 Teilnehmern aus der Wissenschaft in Hochschulen und Industrie ein Diskussions-forum zu »Evidence Based Medicine, Meta-Analysen, Vergleichbarkeit und Wirkstoff- Freisetzung von Phytopharmaka« statt.

Basierend auf den teilweise kontrovers geführten Diskussionen wurde im Nachgang zu dieser Veranstaltung in Abstimmung mit den Teilnehmern ein »Konsensuspapier« erstellt, das als wichtigste Ergebnisse dieser Veranstaltung die im »Konsens« verabschie-deten Punkte enthält und nachfolgend abgedruckt ist. Diese Publikation knüpft damit an das »Konsensuspapier« der BAH-Diskussionsveranstaltung zu Standards, Transparenz und fachlichen Hintergründen des Phytopharmaka-Marktes vom 10. Sept. 1998 in Bonn an, publiziert in der Zeitschrift für Phytotherapie 1999; 20: 215–217.

Auch diese Ausarbeitung soll als derzeitiger Stand der Diskussion angesehen werden und als Anregung für weitere Fachgespräche dienen, gerade unter dem Gesichtspunkt eines sich ändernden wissenschaftlichen Erkenntnisstandes und regulatorischer Rahmenbedingung. Für neue Aspekte, aber auch spezifische Wünsche, verschiedene Punkte vertieft zu diskutieren, möchte das Papier jedem interessierten Leser Gelegenheit geben.

I. Evidence Based Medicine (EBM)

 Evidence Based Medicine (EBM) kann definiert werden als der gewissenhafte, ausdrückliche und vernünftige Gebrauch der gegenwärtig besten externen, wissenschaftlichen Evidenz für Entscheidungen in der medizinischen Versorgung individueller Patienten. EBM heißt damit, sich an das objektiv Erwiesene zu halten und auf der Basis einer rationalen klinischen Entscheidungsfindung Kenntnisse über die Wirksamkeit therapeutischer Maßnahmen zu gewinnen.

EBM ist jedoch flächendeckend für die schulmedizinische Therapie nicht bezahlbar und führt zur Rationierung. Phytopharmaka bilden dabei eine kostengünstige Alternative und können eine Rationierung zeitlich verschieben oder abschwächen.

Die Aussagekraft der EBM ist in der Phytotherapie allerdings begrenzt. Sie wird den Aspekten der Phytotherapie nicht umfassend gerecht, da aus Sicht der Phytotherapie eine Überbewertung des klinisch randomisierten Doppelblindversuches erfolgt.

Eine vollkommen rationale Phytotherapie ist nur unter unverhältnismäßig hohem Aufwand zu erreichen, wollte man den Arzneischatz der Phytotherapie nicht sehr stark reduzieren. Hingegen ist eine Therapie mit Phytopharmaka anzustreben, die nicht nur mechanistisch verschiedene Gruppen der Evidenz differenziert, sondern individuelle Faktoren des Behandlers, des Patienten und die Art der zugrundeliegenden Erkrankung mit berücksichtigt. Diese Evidenz muss auf wissenschaftlicher Basis kontrollierbar sein.

II. Meta-Analysen von Phytopharmaka

Im Rahmen der EBM gilt der doppelblinde randomisierte und kontrollierte klinische Versuch als »Goldstandard« für den Wirksamkeitsnachweis. Das höchste Maß an Evidenz besitzt demnach eine Meta-Analyse solcher unter GCP-Bedingungen durchgeführten Studien.

Meta-Analysen nach dem Stand der Wissenschaft können ein erfolgversprechender Ansatz zur Bewertung von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit pflanzlicher Arzneimittel sein, sofern Studien mit den für den Indikationsanspruch aussagefähigen Zielkriterien vorhanden sind. Sie können auch zum Beleg des Kriteriums »allgemein medizinisch verwendet« (»well-established medicinal use«) herangezogen werden.

Bei der Anwendung von Meta-Analysen zum Wirksamkeitsnachweis von Phytopharmaka ergeben sich allerdings auch einige Probleme. Diese bestehen beispielsweise in der Einbeziehung von Studien, die nicht dem »Goldstandard« entsprechen oder auch der Nicht-Einbeziehung von verschiedenen Untersuchungen. Ein weiteres Problem tritt auf, wenn die in Meta-Analysen einbezogenen Präparate aus unterschiedlichen Zubereitungen derselben Pflanze hergestellt worden sind und damit verschiedene Inhaltsstoffprofile aufweisen. Auch ist teilweise die Zusammensetzung des untersuchten Produktes nicht ausreichend charakterisiert. Eine ausreichende phytochemische Charakterisierung von Extrakten ist deshalb eine notwendige Grundlage für valide Aussagen zur Wirksamkeit. Der Extrakt als Wirkstoff eines pflanzlichen Arzneimittels ist durch die Definition der Stammpflanze, des Pflanzenteils, des Lösungsmittels, des Droge-Extrakt-Verhältnisses und, soweit bekannt, den Gehalt an wirksamkeitsbestimmenden und ggf. wirksamkeitsmitbestimmenden Inhaltsstoffen zu beschreiben.

Es kann geschlossen werden, dass Meta-Analysen geeigneter Studien ein hohes Maß an Evidenz für den Wirksamkeitsnachweis pflanzlicher Arzneimittel liefern. Weil sie jedoch nicht in ausreichendem Maß für Phytopharmaka zur Verfügung stehen, müssen auch andere Erkenntnisebenen genutzt und anerkannt werden. Da häufig nicht immer kontrollierte randomisierte Studien vorliegen, müssen auch Anwendungsbeobachtungen als klinischer Wirksamkeitsnachweis akzeptiert werden.

Die Gesundheitspolitik muss die rechtlichen Voraussetzungen für einen verstärkten Einsatz von Phytopharmaka schaffen. Dies entspricht dem Willen des Verbrauchers, der Phytopharmaka aufgrund ihres positiven Nutzen-Risiko-Verhältnisses verwendet.

III. Vergleichbarkeit von Phytopharmaka

Bei der Einstufung und der Bewertung der Vergleichbarkeit von Phytopharmaka hinsichtlich wirkstoffspezifischer (= extraktspezifischer) und darreichungsform-spezifischer Parameter sind grundsätzlich zwei verschiedene Typen zu unterscheiden [1]:

Typ-A-Präparate sind bewährte, monographiekonforme Präparate auf der Basis von Gesamtextrakten. Sie gelten als »allgemein medizinisch verwendet« (»well-established medicinal use«), und zum Beleg ihrer Wirksamkeit und Unbedenklichkeit liegt medizinisches Erfahrungsmaterial vor. Indikationen und Dosierung entsprechen den Angaben der Monographie der Kommission E bzw. ESCOP bzw. WHO oder anderen anerkannten bibliographischen Daten.

Typ-B-Präparate beschreiben einzelne neue, nicht monographiekonforme Präparate auf der Basis von Gesamt- oder Spezialextrakten. Diese sind grundsätzlich als »neu« einzustufen, weil entweder die Ausgangsdroge nicht EU-bekannt ist oder ein nicht herkömmliches Auszugsmittel oder Herstellverfahren eingesetzt worden ist und/oder die Indikationen und/oder Dosierungen nicht den Angaben aus Monographien oder anderen anerkannten bibliographischen Daten entsprechen. Der Nachweis der Wirksamkeit ist demnach durch eigene, präparatespezifische klinische Prüfungen, der Nachweis der Unbedenklichkeit durch neue pharmakologisch-toxikologische Untersuchungen zu führen.

Kriterien für die Einstufung als Typ-A-Präparat sind:

• Die Droge ist EU-bekannt (z.B. im Arzneibuch beschrieben).
• Die Extraktion erfolgt mit herkömmlichen Auszugsmitteln.
• Die Herstellung erfolgt nach einem Standardverfahren (gemäß Arzneibuch).
• Das Inhaltsstoffspektrum des Extraktes entspricht weitgehend dem der Ausgangsdroge.
• Indikation und Dosierung entsprechen der Monographie der Kommission E/ESCOP/WHO oder anderen anerkannten bibliographischen Daten.
• Das Präparat wird seit vielen Jahren eingesetzt.

Kriterien für die Einstufung als Typ-B-Präparat sind:

• Die Droge ist nicht EU-bekannt.
• Die Extraktion erfolgt nicht mit herkömmlichen Auszugsmitteln.
• Die Herstellung erfolgt nicht nach einem Standardverfahren.
• Das Inhaltsstoffspektrum des Extraktes entspricht nicht dem der Ausgangsdroge.
• Indikation und Dosierung entsprechen nicht der Monographie der Kommission E/ESCOP/WHO oder anderen anerkannten bibliographischen Daten.

Für die Möglichkeit der Zulassung auf Basis des vorliegenden Erkenntnismaterials oder auch für die Möglichkeit einer bezugnehmenden Zulassung ergibt sich, dass bei Bezugnahme auf ein Typ-A-Produkt das betreffende Präparat A‘ ähnlich (= similar) und bei Bezugnahme auf ein Typ-B-Präparat das betreffende Präparat B‘ hinsichtlich der Spezifikation identisch sein muss.

Die Parameter für die Vergleichbarkeit der abgeleiteten Zubereitungen (A‘- und B‘-Präparate) sind im einzelnen in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.

 Die Prüfung der In-vitro-Freisetzung dient vom Grundsatz her zum einen in der Qualitätskontrolle zur Charakterisierung der Darreichungsform und zur Prüfung der Konstanz der Produktqualität, zum anderen als Surrogatparameter für die Darstellung der Bioverfügbarkeit und damit ggf. der Bioäquivalenz. Bei der Prüfung der In-vitro-Freisetzung ist allerdings zu bedenken, dass aus In-vitro-Modellen keine therapeutisch relevanten Aktivitäten abgeleitet werden können.

Hinsichtlich der Notwendigkeit einer Prüfung der In-vitro-Freisetzung von Phytopharmaka können drei Fälle unterschieden werden:

•  Sind die wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe bekannt (Anthrachinon-drogen, Mariendistel), so ist eine In-vitro-Freisetzungsprüfung sinnvoll.
• Sind zwar an der Wirksamkeit beteiligte Stoffe bekannt, gelten diese aber nicht allein als wirksamkeitsbestimmend (z.B. Ginkgo, Weißdorn, Johanniskraut), so kann über die Notwendigkeit einer Freisetzungsprüfung anhand von Leitsubstanzen diskutiert werden.
• Sind wirksamkeitsbestimmende Inhaltsstoffe nicht bekannt (z.B. Brennnessel oder Baldrian), so ist eine In-vitro-Freisetzungsprüfung nicht durchzuführen.

Dies steht im Einklang mit der Verwaltungspraxis des BfArM (vgl. Erläuterungen zum Antrag auf Zulassung, Rdn. 562), wonach für jede oral anzuwendende feste Darreichungsform und für nicht oral anzuwendende Darreichungsformen mit verlängerter Freisetzung des arzneilich wirksamen Bestandteils Ergebnisse der In-vitro-Wirkstoff-Freisetzung vorzulegen sind. Bei schnellfreisetzenden pflanzlichen Arzneimitteln kann die Prüfung der In-vitro-Freisetzung von nicht eingestellten Extrakten entfallen.

Kontrovers wird diskutiert, ob eine Prüfung der In-vitro-Wirkstoff-Freisetzung auch dann erforderlich ist, wenn wirksamkeitsmitbestimmende Inhaltsstoffe bekannt sind. Da in diesem Punkt jedoch noch kein Konsens gefunden worden ist, erscheint eine weitere vertiefte Diskussion innerhalb der Fachkreise sinnvoll und wünschenswert.

Die Prüfung der In-vitro-Freisetzung ist ferner dann sinnvoll, wenn die Auflösung einer Substanz/eines Extraktes den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt darstellt. Eine diesbezügliche Charakterisierung einer Zubereitung ergibt sich nach dem biopharmazeutischen Klassifizierungssystem (BCS). Dieses kann jedoch nicht angewendet werden, wenn die wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe nicht bekannt sind.

V. Bioverfügbarkeitsuntersuchungen

Bioverfügbarkeitsuntersuchungen können in manchen Fällen bei pflanzlichen Fertigarzneimitteln sinnvoll sein, wenn wirksamkeitsbestimmende Inhaltsstoffe bekannt sind. Sie sind dann von besonderer Bedeutung, um den Einfluss der Arzneiform und der verwendeten Hilfsstoffe nachzuweisen. Kontrovers wird diskutiert, ob Bioverfügbarkeitsuntersuchungen auch bei pflanzlichen Arzneimitteln mit wirksamkeitsmitbestimmenden Inhaltsstoffen sinnvoll sind. Bioverfügbarkeitsuntersuchungen sind jedenfalls, von bestimmten in Richt-linien/Bekanntmachungen beschriebenen Ausnahmefällen abgesehen, nicht Bestandteil regulatorischer Vorgaben der Behörden.

Literatur

1. Gaedcke F: Bewertungsparameter für die Klassifizierung und Vergleichbarkeit von Phytopharmaka. Z Phytotherapie 2000; 21: 197–201.

Bewertungstabelle für die Vergleichbarkeit von A'- bzw. B'-Präparaten hinsichtlich der pharmazeutischen Qualität als Voraussetzung für eine mögliche Bezugnahme auf Standardpräparate Typ A bzw. Typ B (Quelle: Dr. F. Gaedcke, Zeitschrift für Phytotherapie 2000; 21: 197-201)

Präparate-/Darreichungsformspezifisch