Stellungnahme der Gesellschaft für Phytotherapie e

Stellungnahme der Gesellschaft für Phytotherapie e. V. zur Beurteilung
pflanzlicher Kombinationen unter Berücksichtigung der Richtlinie
1999/83/EWG (well-established medicinal use)

Nach dem deutschen Arzneimittelgesetz (§ 22 Abs. 3a AMG) ist für eine Zulassung von
Kombinationspräparaten zu begründen, daß jeder arzneilich wirksame Bestandteil einen Beitrag zur positiven Beurteilung des Arzneimittel leistet. Jedoch müssen die Besonderheiten der jeweiligen Arzneimittel in einer risikogestuften Bewertung berücksichtigt werden (§ 25 Abs. 2 Satz 1 Nr. 5a). Diese Einschränkung ist bei der vorgegebenen Begründungspflicht insbesondere für Phytopharmaka von Interesse, da sie weitgehend arm an unerwünschten Wirkungen sind.

Risikogestuftes Modell

Die Gesellschaft für Phytotherapie e. V. hatte im Juni 1988 ein "risikogestuftes Beurteilungsmodell
für pflanzliche Kombinationsarzneimittel" vorgestellt [1]. Der Grundgedanke dieses Modells ist,
Kombinationsarzneimittel entsprechend ihrem Nutzen-Risiko-Profil zu beurteilen, wodurch die anerkannten Beiträge zur positiven Beuteilung entsprechend § 22 Abs. 3a AMG ein unterschiedliches Gewicht haben. Diese Anerkennung ist deshalb vorwiegend unter dem Gesichtspunkt zu sehen, wie hoch die Risiken der einzelnen Arzneistoffe und des Gesamtarzneimittels sind und wie sich die Nutzen-Risiko-Beurteilung des Arzneimittels durch die Kombination verändert. Basierend auf diesen Überlegungen wurde folgender 6-Punkte-Katalog erarbeitet:

"In Ausfüllung der Vorschriften des § 22 Abs. 3a AMG muß es möglich sein,

die Indikation eines Arzneimittels so zu definieren, daß durch verschiedene
Kombinationspartner unterschiedliche Symptome eines einheitlichen Syndroms
beeinflußt werden können;
gleichartig und gleichsinnig wirkende Kombinationspartner - auch im Sinne der
additiven Wirksamkeit - zu kombinieren,
die Dosierung verschiedener arzneilich wirksamer Bestandteile auch unterhalb der von
den entsprechenden Aufbereitungsmonographien für die einzelnen Bestandteile festgelegten
Dosierungen festzulegen;
weitere Beispiele für die positive Beurteilung anzuerkennen
           -   Verbesserung der Verträglichkeit;
           -   zusätzliche Wirkqualität durch den Kombinationspartner;
           -   Verbesserung der Therapiesicherheit (Compliance),
           -    Therapievereinfachung (z.B. Vereinfachung des Dosierungsschemas,
                Verringerung der Einnahmefrequenz;
           -   Vermeidung pharmazeutischer Inkompatibilitäten.
den Wirksamkeitsnachweis für das Gesamtpräparat anzuerkennen;
neuzuzulassende Kombinationen anders zu beurteilen als fiktiv zugelassene."

Damit wären bei nebenwirkungsarmen Arzneimitteln auch Wirksamkeitsnachweise für das
Gesamtpräparat anzuerkennen, die ggf. durch die Darlegung der Plausibilität der einzelnen
Inhaltsstoffe ergänzt werden.

Beurteilungskriterien der Kommission E

Vom damaligen Bundesgesundheitsamt wurde ein Arbeitspapier der Kommission E mit dem Titel "Beurteilungskriterien für fixe Arzneimittelkombinationen" publiziert [2], dessen Grundgedanke es ist, daß die einzelnen wirksamen Bestandteile einen positiven Beitrag zur Beurteilung des Gesamtpräparates leisten müssen, indem sie zur Wirksamkeit oder zur Unbedenklichkeit beitragen. Kombinationspartner müssen in einer für die Wirksamkeit angemessenen Dosierung enthalten sein. Fixe Kombinationen können positiv beurteilt werden, wenn eine additive oder überadditive Wirksamkeit vorliegt, wenn
unerwünschte Wirkungen verringert werden können oder wenn durch die Kombination eine Therapievereinfachung oder eine Verbesserung der Therapiesicherheit möglich ist. Der Wirksamkeitsnachweis kann durch klinisch-ärztliche oder pharmakologische Belege für jeden einzelnen Bestandteil oder durch Belege für das Gesamtpräparat erbracht werden. Die Untersuchung der Unbedenklichkeit ist bei bereits bekannten fixen Kombinationen mit bekannten arzneilichen Bestandteilen nicht erforderlich, wenn die Unbedenklichkeit des Arzneimittels nach Zusammensetzung, Dosierung, Darreichungsform und Anwendungsgebieten aufgrund von wissenschaftlichem Erkenntnismaterial bestimmbar ist.

Die geänderte EU-Richtlinie

Der Arbeitskreis "Klinische Prüfung pflanzlicher Arzneimittel" der Gesellschaft für Phytotherapie e. V.hat in seiner Sitzung am 4. Oktober 1999 diese Grundsatzpapiere im Lichte der Richtlinie 1999/83/EWG [3] diskutiert. Vor dem Hintergrund, daß es grundsätzlich sachgerecht erscheint, Arzneimittel mit bekannten Bestandteilen, die u.U. seit Jahrzehnten im Verkehr sind, entsprechend ihrem geringen Risikopotential zu beurteilen, hat die Europäische Kommission innerhalb einer Änderung des Anhanges der Richtlinie 75/318/EWG den Begriff "well-established medicinal use" ("allgemein medizinisch verwendet") neu definiert. Dies ist von besonderer Bedeutung für pflanzliche
Arzneimittel, die in den meisten Fällen bekannte Bestandteile erhalten und im Regelfall nicht über alle Studien und Unterlagen, deren Beurteilung für innovative Arzneimittel unerläßlich ist, wie z. B.Toxizitätsstudien, verfügen. Durch den geänderten Anhang der Richtlinie 75/318/EWG werden als Voraussetzung für die Verwendung bibliographischer Daten bei der Antragstellung nach Artikel 4.8 a (ii) der Richtlinie 65/65/EWG, wonach Bestandteile eines Arzneimittels allgemein medizinisch verwendet werden, einen annehmbaren Grad der Sicherheit und eine anerkannte Wirksamkeit aufweisen müssen, besondere Regelungen aufgestellt. Der erforderliche Zeitraum für die Feststellung der "allgemeinen
medizinischen Verwendung" kann danach von Fall zu Fall unterschiedlich sein, darf jedoch nicht weniger als 10 Jahre, gerechnet von der ersten systematischen und dokumentierten Verwendung als Arzneimittel in der EU, betragen. Die vorzulegenden Unterlagen müssen alle Aspekte der Sicherheitsbewertung abdecken und einen Überblick über die einschlägige Literatur unter Berücksichtigung von Untersuchungen vor und nach dem Inverkehrbringen und wissenschaftliche Veröffentlichungen über vorliegende Erfahrungen in Form von epidemiologischen Studien und
insbesondere vergleichenden epidemiologischen Studien enthalten oder darauf verweisen. Es muß begründet werden, daß, wenn bestimmte Untersuchungen nicht vorliegen, ein annehmbarer Sicherheitsgrad sowie die Wirksamkeit nachgewiesen werden können.

Die Gesellschaft für Phytotherapie e. V. ist der Auffassung, daß die positiven Kriterien zur Beurteilung von pflanzlichen Kombinationen, wie sie von ihr und von der Kommission E aufgestellt worden sind, nach wie vor im Lichte auch der neuen Richtlinie "well-established medicinal use" ("allgemein medizinisch verwendet") gelten und damit die Basis der Beurteilung pflanzlicher Kombinationen in Zulassung und Nachzulassung darstellen. Die Grundgedanken der Ausführungen der Gesellschaft für Phytotherapie e. V. und der Kommission E zur Beurteilung pflanzlicher
Kombinationen werden in Bezug auf bekannte Kombinationen aus bekannten Stoffen von der neuen Richtlinie unterstützt. Umgekehrt ist unter Zuhilfenahme der Kriterien der Gesellschaft für Phytotherapie e. V. und der Kommission E die neue Richtlinie und damit der Begriff des "allgemein medizinisch verwendet" auch für Kombinationen anwendbar.

Literatur:

[1] Kemper, F. H., Rietbrock N., et al. Risikogestuftes Beurteilungsmodell für (pflanzliche) Kombinationsarznei- mittel. In: Gesellschaft für Phytotherapie (Hrsg), Beurteilung pflanzlicher Kombinationsarzneimittel.
Stuttgart: Deutscher Apotheker Verlag, 1988: 57 - 63.

[2] Bundesgesundheitsblatt 3/1989.

[3] Richtlinie 1999/83/EWG der Kommission vom 8. September 1999 zu Änderung des Anhangs der Richtlinie 75/318/EWG des Rates zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die analytischen, toxikologisch-pharmakologischen und ärztlichen oder klinischen Vorschriften und Nachweise über
Versuche mit Arzneimittelspezialitäten. Amtsblatt der Europäischen Gemeinschaften Nr. L 243 vom 15.09.1999 S. 9-11.