Im Rahmen des gemeinsamen Symposium der Deutschen Gesellschaft für Klinische Pharmakologie und Therapie, der Gesellschaft für Phytotherapie und der Gesellschaft für Arzneipflanzenforschung letzte Woche in Berlin erhielt Frau Dr. Claudia Kohlert für die Arbeiten im Rahmen ihrer Dissertation

den mit 5200 € dotierten Rudolf Fritz Weiss-Preis der Gesellschaft für Phytotherapie e.V.

 Der Präsident der Gesellschaft für Phytotherapie Prof. Dr. h.c. mult. F. H. Kemper würdigte die Arbeit in seiner Laudatio als ein Bespiel dafür wie mit Bioverfügbarkeitsuntersuchungen eine Verbindung zwischen klinischen Daten und Daten aus pharmakologischen Modellen hergestellt werden kann. Wobei Bioverfügbarkeitsuntersuchen mit Phytopharmaka nicht per se sinnvoll sein müssen, sondern nur wenn potentiell pharmakologische aktive Verbindungen bekannt sind oder im Rahmen der durchgeführten Untersuchungen evaluiert werden sollen.

Frau Dr. Kohlert hat in den Arbeiten zu ihrer Dissertation die Bioverfügbarkeit von Thymol aus Thymianextrakt untersucht. Es handelt sich dabei um ein flüchtiges Monoterpen, von dem man weiß, dass es zu einem großen Anteil pulmonal eliminiert wird und so in den unteren und oberen Atemwegen als Wirkstoff für die klinisch beobachtete sekretolytische und sekretomotorische Wirkung in Frage kommt. Sie wollte mit ihren Untersuchungen nicht nur die systemische Verfügbarkeit des Targetanalyten untersuchen, sondern durch grundlegende pharmakokinetische Untersuchungen auch ein Modell entwickeln, mit dem die der Elimination vorausgehenden Prozesse beschrieben werden können. Diese Fragestellung ist – pars pro toto – auch von grundlegender Bedeutung für das Verständnis von Resorption, Metabolismus, Verteilung und Elimination lipophiler Terpene, wie sie in vielen Ätherischen Ölen vorkommen, die Bestandteil von Arzneimitteln und Lebensmitteln sind.

Dabei hatte Frau Dr. Kohlert zunächst die schwierige Aufgabe zu bewältigen, eine ausreichend sensitive und valide Methodik zu etablieren. Nicht ganz einfach deshalb, weil es zur Bestimmung von Monoterpenen in Blut oder Plasma bisher wenige publizierte Methoden gab. Um ausreichend sensitiv im ng mL^-1 Bereich messen zu können, bediente sich Frau Dr. Kohlert der Headspace-Festphasenmikroextraktion. Zu Beginn der Arbeit von Frau Dr. Kohlert waren im Pharmabereich nur wenige Applikationen mit dieser Extraktionsmethodik bekannt. Für die analytische Bearbeitung von Bioverfügbarkeitsuntersuchungen, die im Rahmen der Arzneimittelzulassung verwendet werden, gibt es sehr weitgehende regulatorische Vorgaben zur Validierung der verwendeten Verfahren. Dadurch hatte Frau Dr. Kohlert sehr enge Vorgaben, die sie im Rahmen ihrer Validierungsarbeiten einzuhalten hatte.

Frau Dr. Kohlert hat in enger Kooperation mit den Kollegen Dr. B. Brinkhaus und Dr. G. Schindler der Abteilung für Naturheilverfahren und Komplementärmedizin an der Medizinischen Fakultät der Universität Erlangen selbstständig die Durchführung von vier klinischen Prüfungen, darunter eine GCP-gerechte, klinische Phase-1-Studie, geplant, deren Durchführung vorbereitet und koordiniert und schließlich die gesamte bioanalytische Auswertung praktisch und theoretisch selbst durchgeführt. Die Datenauswertung erfolgte an der University of Florida unter Supervision von Prof. H. Derendorf. Für ihren Aufenthalt in Amerika hatte Frau Dr. Kohlert sich erfolgreich um ein DAAD - Stipendium beworben. Das gesamte Projekt wurde von Bayern Innovativ anteilig finanziert.

Als Ergebnis konnte Frau Dr. Kohlert anhand der von ihr erarbeiteten Daten ein Modell vorlegen, das die Resorption, Verteilung und Elimination von Thymol im Menschen beschreibt und das die Grundlage für weitergehende Untersuchungen zu den der pulmonalen Elimination von freiem Thymol zu Grunde liegenden biochemischen Vorgängen legt. Ihre Ergebnisse sind auch von großer klinischer Relevanz und werden sicher dazu beitragen, sinnvoll dosierte Arzneiformen zu entwickeln und zu verabreichende Tagesdosen festzulegen.

Die im Rahmen der Arbeit erhaltenen Ergebnisse waren teilweise überraschend, insbesondere hinsichtlich des Fehlens des renal eliminierten Thymolglucuronids als Phase–II-Metabolit im Plasma sowie der ungewöhnlich langen terminalen Eliminationsphase. Frau Dr. Kohlert ist der Frage des Fehlens von Thymolglucuronid im Plasma zielstrebig nachgegangen und hat es verstanden, diesen Befund mittels HPLC-MS/MS-Experimenten umfassend abzusichern. Nicht zuletzt durch diese Ergebnisse wird auch der zukünftige Forschungsbedarf auf dem Gebiet unterstrichen und deutlich gemacht, wie weit entfernt wir von einem annähernd vollständigen Bild zur Pharmakokinetik und zum Metabolismus terpenoider Naturstoffe im Menschen entfernt sind. Diesen Problemkreis hat Frau Dr. Kohlert in der umfassenden Einleitung zu ihrer Arbeit im Detail dargelegt und auch in einem international vielbeachteten Review beleuchtet. Zu den von Frau Dr. Kohlert erarbeiteten methodischen Grundlagen ist eine Publikation beim Journal of Chromatography erschienen; die Ergebnisse der klinischen Studie sind beim Journal of Clinical Pharmacology publiziert. Diese Publikationen in international angesehenen Zeitschriften unterstreichen den wissenschaftlichen Wert der Arbeit. Die Arbeit wurde von Frau PD Dr. Gudrun Abel und PD. Dr. Markus Veit betreut.

KOHLERT, C., VAN RENSEN, I., MÄRZ, R., SCHINDLER, G., GRAEFE, U. und VEIT, M. (2000) Bioavailability and Pharmakokinetics of natural volatile terpenes in animals and humans. Planta Medica 66, 495-505.

KOHLERT, C., ABEL, G., Schmid, E. und VEIT, M. (2002) Determination of thymol in human plasma by automated headspace solid-phase microextraction gas chromatographic analysis. J. Chromatogr. Biomed. 767, 11-18.

Kohlert, C., G. Schindler, Kohlert, C., Schindler, G. März, R. W., Abel, G., Brinkhaus, B., Derendorf, H., Gräfe, E. U.,und Veit, M. (2002). "Systemic availability and pharmacokinetics of thymol in humans. J Clin Pharmacol 42, 731-7.